《分子與細(xì)胞生物學(xué)》（Molecular and Cellular Biology）雜志近日在線發(fā)表了中科院上海生命科學(xué)研究院生化與細(xì)胞所李林研究組的研究論文The E3 Ubiquitin Ligase ITCH Negatively Regulates Canonical Wnt Signaling by Targeting Dishevelled Protein，該研究成果揭示了泛素連接酶ITCH負(fù)調(diào)控經(jīng)典Wnt信號(hào)途徑的功能作用及其分子機(jī)制。
Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在多細(xì)胞真核生物中高度保守，在生物體早期胚胎發(fā)育以及成體病變過(guò)程中都發(fā)揮了極其重要的作用。Dishevelled（Dvl）蛋白是經(jīng)典與非經(jīng)典Wnt信號(hào)途徑中的關(guān)鍵分子，在經(jīng)典Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中它更是同時(shí)在上游和下游發(fā)揮著雙重作用。雖然Dvl的磷酸化被認(rèn)為是經(jīng)典Wnt信號(hào)激活所必需，但經(jīng)典Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中Dvl的活性調(diào)節(jié)機(jī)制目前尚不*清楚。
這項(xiàng)研究豐富了人們對(duì)于Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的認(rèn)識(shí)，也為Dvl蛋白在經(jīng)典Wnt信號(hào)途徑中的活性以及穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)提供了一種新的機(jī)制。另外，雖然ITCH的一些底物被發(fā)現(xiàn)參與腫瘤發(fā)生以及化療敏感等過(guò)程，但是到目前為止，ITCH與癌癥病理還沒(méi)有建立起直接。這項(xiàng)研究把與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的Wnt信號(hào)途徑與ITCH起來(lái)，為該領(lǐng)域的研究提供了新的線索。
該研究得到科技部、國(guó)家基金委項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)支持。
在這項(xiàng)工作中，李林實(shí)驗(yàn)室的韋韋等人發(fā)現(xiàn)并鑒定了一個(gè)特異性針對(duì)磷酸化形式Dvl的E3泛素連接酶ITCH。與已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的其他針對(duì)Dvl的E3泛素連接酶不同，ITCH只作用于磷酸化形式的Dvl，它能夠泛酸化并促使磷酸化形式的Dvl通過(guò)蛋白酶體依賴的方式降解。進(jìn)一步的工作發(fā)現(xiàn)，ITCH能夠以磷酸化Dvl作為靶點(diǎn)，在β-catenin上游負(fù)調(diào)控經(jīng)典Wnt信號(hào)途徑。
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